Xarelto

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA

Xarelto 15 mg tabletki powlekane
Xarelto 20 mg tabletki powlekane

Rywaroksaban

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku.

• Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.
• Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości.
• Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.
• Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Xarelto i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Xarelto
3. Jak przyjmować lek Xarelto
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Xarelto
6. Inne informacje

1. CO TO JEST LEK XARELTO I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE

Lek Xarelto stosuje się u osób dorosłych, aby:

• zapobiec powstawaniu zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych w organizmie pacjenta, jeśli u pacjenta występuje forma nieregularnego rytmu pracy serca zwana migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.
• leczyć zakrzepy krwi w żyłach w nogach (zakrzepica żył głębokich) i zapobiec ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach w nogach i (lub) płucach (zatorowość płucna).

Lek Xarelto należy do grupy zwanej lekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na blokowaniu czynnika krzepnięcia krwi (czynnik Xa) i przez to zmniejszaniu tendencji do tworzenia się zakrzepów krwi.

2. INFORMACJE WAŻNE PRZED PRZYJĘCIEM LEKU XARELTO

Kiedy nie przyjmować leku Xarelto

• jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na rywaroksaban lub którykolwiek z pozostałych składników leku Xarelto ( wymienione w punkcie 6 tej ulotki)
• jeśli u pacjenta występuje nadmierne krwawienie
• jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia
• jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią

Nie wolno stosować leku Xarelto, a także należy poinformowa ć lekarza, jeżeli pacjent przypuszcza, że zaistniały u niego opisane powyżej okoliczności.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Xarelto

• jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, w takich stanach, jak:
  • ciężka choroba nerek
  • zaburzenia krzepnięcia krwi
  • bardzo podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, które nie zmniejsza się pomimo stosowania leków

• • czynna lub ostatnio przebyta choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy
  • choroba naczyń krwionośnych tylnej części gałek ocznych (retinopatia)
  • przebyte ostatnio krwawienie w obrębie mózgu (krwawienie wewnątrzczaszkowe lub śródmózgowe)

• • problemy dotyczące naczyń krwionośnych w mózgu lub kręgosłupie
  • przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny dotyczący mózgu, kręgosłupa lub oka
  • choroba płuc, w której oskrzela są rozszerzone i wypełnione ropą (rozstrzenie oskrzelowe) lub wcześniejsze krwawienie z płuc
• u pacjentów z protezami zastawek
• jeśli u pacjenta występują zakrzepy w żyłach w płucach

Przed zastosowaniem leku Xarelto należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przypuszcza, że istnieją u niego opisane powyżej stany. Lekarz zadecyduje czy zastosować lek Xarelto oraz czy pacjenta należy poddać szczególnie dokładnej obserwacji.

Jeśli pacjent musi być poddany operacji:

• trzeba bardzo dokładnie przestrzegać zaleceń lekarza, dotyczących przyjęcia leku Xarelto w ściśle określonym czasie przed lub po operacji.

Dzieci i młodzież

Lek Xarelto nie jest zalecany dla osób w wieku poniżej 18 lat.

Przyjmowanie innych leków

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty.

• Jeśli pacjent przyjmuje:
  • niektóre leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol), chyba że są one stosowane jedynie miejscowo na skórę
  • niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV lub leczeniu AIDS (np. rytonawir)
  • inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi (np. enoksaparyna, klopidogrel lub antagoniści witaminy K, jak np. warfaryna lub acenokumarol)
  • leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. naproksen lub kwas acetylosalicylowy) Należy poinformować lekarza, przed zastosowaniem leku Xarelto, ponieważ działanie leku Xarelto może być nasilone, jeśli stosuje się jednocześnie z wyżej wymienionymi lekami. Lekarz zadecyduje, czy zastosować lek Xarelto oraz czy pacjenta należy poddać szczególnie dokładnej obserwacji.

Jeśli lekarz uważa, że u pacjenta występuje podwyższone ryzyko rozwoju owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, może on zastosować leczenie zapobiegające chorobie wrzodowej.

• Jeśli pacjent przyjmuje
  • niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital)
  • ziele dziurawca pospolitego, lek ziołowy stosowany w depresji
  • ryfampicynę, która należy do grupy antybiotyków.

Przed zastosowaniem leku Xarelto należy poinformować lekarza, ponieważ działanie leku Xarelto może być zmniejszone, jeśli podaje się go razem z wyżej wymienionymi lekami. Lekarz zadecyduje, czy zastosować lek Xarelto oraz czy pacjenta należy poddać szczególnie dokładnej obserwacji.

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub jeśli karmi piersią, nie wolno stosować leku Xarelto. Jeżeli istnieje ryzyko, że pacjentka może zajść w ciążę, należy w czasie przyjmowania leku Xarelto zastosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w czasie stosowania leku Xarelto pacjentka zajdzie w ciążę, należy natychmiast poinformować o tym lekarza, który zdecyduje o dalszym leczeniu.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Xarelto może jednak powodować działania niepożądane, takie jak zawroty gł owy i omdlenia (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). Takie działania niepożądane są częste. Pacjenci, u których występują te działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Ważne informacje o niektórych składnikach leku Xarelto Xarelto zawiera laktozę.

Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

2. JAK PRZYJMOWAĆ LEK XARELTO

Lek Xarelto należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy skontaktować się lekarzem lub farmaceutą.

Ile tabletek leku Xarelto należy zażyć

• W zapobieganiu powstawaniu zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych w organizmie

Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka 20 mg raz na dobę.

Jeśli pacjent ma problemy z nerkami, dawkę można zmniejszyć do jednej tabletki 15 mg raz na dobę.

• W leczeniu zakrzepów krwi w żyłach w nogach i do zapobiegania ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi

Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Do leczenia po 3 tygodniach zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka 20 mg raz na dobę.

Jeśli pacjent ma problemy z nerkami, zazwyczaj stosowana dawka to jednak tabletka 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Do leczenia po 3 tygodniach dawkę można zmniejszyć dawkę z jednej tabletki 20 mg raz na dobę na jedną tabletkę 15 mg raz na dobę.

Tabletkę(i) należy połknąć w całości, najlepiej popijając wodą.

Lek Xarelto należy przyjmować w czasie jedzenia.

Kiedy zażyć lek Xarelto

Tabletkę(i) należy przyjmować każdego dnia do chwili, gdy lekarz zdecyduje o zakończeniu leczenia.

Najlepiej przyjmować tabletkę(i) o stałej porze każdego dnia, gdyż wtedy łatwiej jest o tym pamiętać.

Lekarz podejmie decyzję, jak długo pacjent ma kontynuować leczenie.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Xarelto

Jeżeli pacjent przyjął więcej niż zalecana dawka leku Xarelto, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Zastosowanie zbyt dużej dawki leku Xarelto zwiększa ryzyko krwawienia.

Pominięcie przyjęcia leku Xarelto

• Jeśli pacjent przyjmuje jedną tabletkę 20 mg lub jedną tabletkę 15 mg raz na dobę i dawka leku została pominięta, należy jak najszybciej zażyć tabletkę. Nie przyjmować więcej niż jednej tabletki w ciągu jednego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Kolejną tabletkę należy przyjąć następnego dnia, a potem przyjmować jedną tabletkę raz na dobę.
• Jeśli pacjent przyjmuje jedną tabletkę 15 mg dwa razy na dobę i dawka leku została pominięta, należy jak najszybciej przyjąć tabletkę. Nie przyjmować więcej niż dwie tabletki15 mg w ciągu  jednego dnia. Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę, może przyjąć dwie tabletki 15 mg w tym samym czasie, aby uzyskać łącznie dwie tabletki (30 mg) przyjęte w ciągu jednego dnia. Następnego dnia należy kontynuować przyjmowanie jednej tabletki 15 mg dwa razy na dobę.

Przerwanie przyjmowania leku Xarelto

Nie wolno przerywać stosowania leku Xarelto bez uprzedniego porozumienia z lekarzem, ponieważ lek Xarelto leczy i zapobiega wystąpieniu ciężkich chorób.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

3. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Jak każdy lek, Xarelto może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jak inne leki o podobnym dział aniu (leki przeciwzakrzepowe), lek Xarelto może powodować krwawienie, które potencjalnie może zagrażać życiu. Nadmierne krwawienie może prowadzić do nagłego spadku ciśnienia krwi (wstrząsu). Nie zawsze będą to oczywiste czy widoczne oznaki krwawienia.

Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką krwawienia:

• 1. przypadku wystąpienia któregokolwiek z następujących działań niepożądanych należy natychmiast powiadomić lekarza:
• długie lub nadmierne krwawienie,
• nietypowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy, wystąpienie obrzęku o nieznanej przyczynie, duszność, ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa, które

mogą być oznakami krwawienia,

Lekarz może zadecydować o konieczności bardzo dokładnej obserwacji pacjenta lub zmianie sposobu leczenia.

Ogólna lista możliwych działań niepożądanych

Częste działania niepożądane

(występują u 1 do 10 na 100 użytkowników)

• krwawienie z żołądka lub jelita, krwawienie z układu moczowo-płciowego (w tym krew w moczu i ciężkie krwawienia menstruacyjne), krwawienie z nosa, krwawienie dziąseł
• krwawienie do oka (w tym krwawienie z białkówki oka)
• krwawienie do tkanek lub jam ciała (krwiak, siniaczenie)
• krwawienie po operacji
• obrzęk kończyn
• ból kończyn
• gorączka
• zmniejszenie liczby krwinek,czerwonych co może spowodować bladość skóry i być przyczyną osłabienia lub duszności

• ból żołądka, niestrawność, uczucie mdłości (nudności) lub wymioty, zaparcie, biegunka
• przyspieszone bicie serca
• obniżone ciśnienie tętnicze krwi (objawami mogą być zawroty głowy lub omdlenia po wstaniu)
• ogólne obniżenie siły i energii (osłabienie, zmęczenie), ból głowy, zawroty głowy, omdlenia
• wysypka, swędzenie skóry
• zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych, co może być widoczne w wynikach badania krwi.

Niezbyt częste działania niepożądane

(występują u 1 do 10 na 1 000 użytkowników)

• krwawienie do mózgu lub wewnątrz czaszki
• krwawienie do stawu powodujące ból i obrzęk
• pojawienie się krwi w plwocinie (krwioplucie) podczas kaszlu
• krwawienie ze skóry lub pod skórą
• sączenie się krwi lub płynu z rany po zabiegu chirurgicznym
• złe samopoczucie

• suchość w jamie ustnej
• obrzęk miejscowy
• reakcje alergiczne, w tym alergiczne reakcje skórne
• pokrzywka
• zaburzenia czynności nerek lub wątroby (można zaobserwować w badaniach wykonanych przez lekarza)
• wyniki badania krwi mogą wykazać zwiększenie stężenia bilirubiny, aktywności niektórych enzymów trzustkowych lub wątrobowych lub liczby płytek krwi

Rzadkie działania niepożądane

(występują u 1 do10 na 10 000 użytkowników)

• krwawienie do mięśnia
• zażółcenie skóry i oczu (żółtaczka)

Działania niepożądane o nieznanej częstości

(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

• zbieranie się krwi (krwiak) jako następstwo procedur wykonywanych podczas cewnikowania serca mającego na celu poszerzenie zwężonych tętnic wieńcowych (tętniak rzekomy)
• podwyższone ciśnienie w mięśniach nóg i rąk występujące po krwawieniu, co może prowadzić do bólu, obrzęku, zmiany odczuwania, drętwienia lub porażenia (zespół ciasnoty przedziałów powięziowych po krwawieniu)
• niewydolność nerek po ciężkim krwawieniu

Jeśli nasili si ę którykolwiek z objawów niepo żądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

4. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK XARELTO

Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

Nie jest w 10 mg Xarelto.

Nie stosować leku Xarelto po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym po Termin ważności i na każdym blistrze po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień miesiąca.

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, co zrobić z lekami, które nie są już potrzebne. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

5. INNE INFORMACJE

Co zawiera lek Xarelto

• Substancją czynną leku jest rywaroksaban. Jedna tabletka powlekana zawiera 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu.
• Ponadto lek zawiera:

Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, laktoza jednowodna, hypromeloza, laurylosiarczan sodu, magnezu stearynian;

Otoczka tabletki: makrogol 3350, hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek czerwony (E 172).

Jak wygląda lek Xarelto i co zawiera opakowanie

Tabletki powlekane Xarelto 15 mg są czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe i z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „15” i trójkątem z drugiej strony.

Tabletki znajdują się w blistrach zapakowanych w pudełka, zawierających po 14, 28, 42 lub

98 tabletek powlekanych lub w blistrach podzielnych na dawki pojedyncze, zapakowanych w pudełka zawierające 10 x 1 tabletek lub 100 x 1 tabletek powlekanych.

Tabletki powlekane Xarelto 20 mg są brązowoczerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe i z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „20” i trójkątem z drugiej strony. Tabletki znajdują się w blistrach zapakowanych w pudełka, zawierających po 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych lub w blistrach podzielnych na dawki pojedyncze, zapakowanych w pudełka, zawierające 10 x 1 tabletek lub 100 x 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Niemcy

Wytwórca

Bayer Pharma AG
51368 Leverkusen
Niemcy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego.

België / Belgique / Belgien

Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

България

Байер България ЕООД
Тел: +359-(0)2-81 401 01

Česká republika

Bayer s.r.o.
Tel: +420-266 101 111

Danmark

Bayer A/S
Tlf: +45-45 235 000

Deutschland

Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48

Eesti

Bayer OÜ
Tel: +372-655 85 65

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30-210-618 75 00

España

Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00

France

Bayer Santé
Tél: +33-(0)3-28 16 34 00

Luxembourg / Luxemburg

Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Magyarország

Bayer Hungária KFT
Tel: +36-1-487 4100

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +356-21 44 62 05

Nederland

Bayer B.V.
Tel: +31–(0)297-28 06 66

Norge

Bayer AS
Tlf: +47-24 11 18 00

Österreich

Bayer Austria Ges. m. b. H.
Tel: +43-(0)1-711 460

Polska

Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48-22-572 35 00

Portugal

Bayer Portugal S.A

Tel: +351-21-416 42 00

România

SC Bayer SRL

Tel: +40-(0)21-528 59 00

85

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353-(0)1-2999 313

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354-540 80 00

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39-02-3978 1

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Τηλ: +357-22-48 38 58

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371-67 84 55 63

Lietuva

UAB Bayer

Tel: +370-5-233 68 68

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386-(0)1-58 14 400

Slovenská republika

Bayer, spol. s r.o.

Tel: +421-(0)2-59 21 31 11

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358-(0)20-78521

Sverige

Bayer AB

Tel: +46-(0)8-580 223 00

United Kingdom

Bayer plc

Tel: +44-(0)1635-563000

Data zatwierdzenia ulotki: {MM/RRRR}

Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Xarelto 10 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rywaroksabanu.
Substancje pomocnicze:
Każda tabletka powlekana zawiera 27,9 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Jasnoczerwone, okrągłe tabletki, z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „10” i trójkątem z drugiej strony.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo -zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka to 10 mg rywaroksabanu przyjmowanego doustnie, raz na dobę. Początkową dawkę należy przyjąć w ciągu 6 do 10 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego, pod warunkiem utrzymanej hemostazy.

Czas trwania leczenia zależy od indywidualnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, które to jest uzależnione od rodzaju zabiegu ortopedycznego.

• U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu biodrowego zaleca się leczenie przez 5 tygodni.
• U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu kolanowego zaleca się leczenie przez 2 tygodnie.

Jeśli pominięto dawkę produktu leczniczego, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć Xarelto, a potem od następnego dnia powrócić do przyjmowania go raz na dobę.

Xarelto można przyjmować w czasie lub niezależnie od posiłku.

Zaburzenia czynności nerek

pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) lub umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi, zatem należy zachować ostrożność stosując Xarelto w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zachowując ostrożność można zastosować Xarelto u pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh), jeśli nie wiąże się ona z koagulopatią (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów z innymi chorobami wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.

Masa ciała

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.

Płeć

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Xarelto u dzieci

w wieku od 0 do 18 lat. Nie są dostępne dane, dlatego produkt Xarelto nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18. lat.

Sposób podawania

Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym.

Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym (patrz punkt 5.2).

Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwotoku

Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów powik łań krwotocznych. Może to polegać na regularnym badaniu fizykalnym, dokładnej obserwacji drenażu rany pooperacyjnej i okresowym oznaczaniu stężenia hemoglobiny.

W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi mo że znacznie się zwiększać, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Należy zachować ostrożność stosując Xarelto u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min), otrzymujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z umiarkowanego stopnia zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh), mogą znacznie zwiększać się stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym. Zachowując ostrożność można zastosować Xarelto u pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh), jeśli nie wiąże się ona z koagulopatią (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą produktów leczniczych z grupy pochodnych azolowych (takich jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i w związku z tym mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym, co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).

Oczekuje się, że flukonazol będzie miał mniejszy wpływ na ekspozycję na rywaroksaban i można go jednocześnie zastosować, z zachowaniem ostrożności.

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy, inhibitory agregacji płytek krwi lub inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym. W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5).

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban, podobnie jak i inne produkty przeciwzakrzepowe, u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi
• czynnym owrzodzeniem w obrębie przewodu pokarmowego
• przebytymi ostatnio owrzodzeniami w obrębie przewodu pokarmowego
• retinopatią naczyniową
• przebytym ostatnio krwotokiem wewnątrzczaszkowym lub śródmózgowym
• nieprawidłowościami w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych
• przebytym ostatnio zabiegiem operacyjnym mózgu, kręgosłupa lub okulistycznym.

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania bliższego odcinka kości udowej

Nie przeprowadzono badań klinicznych, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu u pacjentów po operacyjnym leczeniu złamań bliższego odcinka kości udowej. W związku z tym, nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u tych pacjentów.

Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewn ątrzoponowe lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Zastosowanie znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów, którzy przyjmują produkty przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, wiąże się z ryzykiem powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, co z kolei może spowodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Ryzyko wystąpienia takich zdarzeń może być większe, jeśli cewnik zewnątrzoponowy pozostaje założony w okresie pooperacyjnym lub jeśli jednocześnie stosuje się inne produkty lecznicze, które wpływają na hemostazę. Ryzyko może być również zwiększone w sytuacji, gdy nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe było wykonane w sposób urazowy, lub było powtarzane. Należy często kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności układu nerwowego (np. drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia funkcji oddawania stolca lub czynności pęcherza moczowego). Jeśli stwierdzi się zaburzenie czynności układu nerwowego, trzeba natychmiast przeprowadzić diagnostykę i rozpocząć leczenie. U pacjentów, którzy otrzymują lub mają otrzymywać leczenie przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo -zatorowym należy przed rozpoczęciem leczenia zabiegowego w obrębie centralnego układu nerwowego starannie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do ryzyka.

Cewnika zewnątrzoponowego nie należy usuwać wcześniej niż po upływie 18. godzin od podania ostatniej dawki rywaroksabanu. Kolejną dawkę rywaroksabanu należy podać nie wcześniej niż po upływie 6. godzin od usunięcia cewnika.

Jeśli nakłucie lęd źwiowe zostało wykonane w sposób urazowy, należy opóźnić przyjęcie rywaroksabanu o 24 godziny.

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca pospolitego) może prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie silne induktory CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Xarelto zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (C_max) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4) . Oczekuje się, że flukonazol b ędzie miał mniejszy wpływ na ekspozycję na rywaroksaban i można go jednocześnie zastosować, z zachowaniem ostrożności.

Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia C_max rywaroksabanu. Zwiększenie to nie jest uważane za mające znaczenie kliniczne.

Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3- krotnego zwiększenia średniego AUC oraz C_max rywaroksabanu. Zwiększenie to nie jest uważane za mające znaczenie kliniczne.

Leki przeciwzakrzepowe

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkt 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi

Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.

Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.

Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej, ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).

Induktory CYP3A4

Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do okoł o 50 % zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca pospolitego) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie silne induktory CYP3A4.

Inne leczenie skojarzone

Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P) lub atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) . Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Nie stwierdzono interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym (patrz punkt 4.2).

Wyniki badań laboratoryjnych

Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i karmienie piersią Płodność

Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu z udziałem ludzi, oceniających wpływ na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania rywaroksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących stosowania rywaroksabanu u kobiet karmiących piersią. Badania

na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Xarelto ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Stwierdzano częste działania niepożądane takie jak omdlenia i zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu w dawce 10 mg oceniano w czterech badaniach klinicznych III fazy (RECORD 1-4), w których rywaroksaban otrzymało 6 097 pacjentów poddanych dużym operacjom ortopedycznym w obrębie kończyn dolnych (całkowitej aloplastyce stawu biodrowego lub całkowitej aloplastyce stawu kolanowego), a czas leczenia wynosił do 39 dni. Ogólnie, u okoł o 14% leczonych pacjentów wystąpiły działania niepożądane. Krwawienia lub niedokrwistość wystąpiły odpowiednio u około 3,3% i 1% pacjentów. Innymi, częstymi działaniami niepożądanymi były: nudności, zwiększenie aktywności gammaglutamylotranspeptydazy (GGT) oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. Działania niepożądane należy interpretować w odniesieniu do zabiegu chirurgicznego.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania produktu Xarelto w badaniach klinicznych III fazy u pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego jest przedstawiona w poniższej tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów (MedDRA) i częstości występowania.

Częstości zdefiniowano jako:

Często: ≥1/100 do <1/10

Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100

Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000

Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych.

Tabela 1. Działania niepożądane zwi ązane z terapią.
	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość
				nieznana*
	Zaburzenia krwi i układu	chłonnego
		Niedokrwistość (w tym wynik
		odpowiedniego parametru
		laboratoryjnego), nadpłytkowość (w
		tym zwiększenie liczby płytek krwi)
	Zaburzenia układu immunologicznego
			Alergiczne	Nadwrażliwość
			zapalenie skóry
	Zaburzenia układu nerwowego
		Zawroty głowy, ból głowy	Omdlenie (w tym
			utrata
			przytomności)
	Zaburzenia serca
		Tachykardia
	Zaburzenia naczyniowe
	Krwotok po zabiegu	Krwiak (w tym rzadkie przypadki		Krwawienie
	medycznym (w tym	krwotoku do mięśni), krwotok		do ważnego
	niedokrwistość	z przewodu pokarmowego (w tym		narządu
	pooperacyjna oraz	krwawienie z dziąseł, krwotok z		(np. mózg),
	krwotok z rany)	odbytnicy, krwawe wymioty),		krwotok do
		krwotok z układu moczowo-		nadnerczy,
		płciowego, niedociśnienie tętnicze		wylew
		(w tym obniżenie ciśnienia tętniczego		podspojówkowy,
		krwi, niedociśnienie związane		krwioplucie,
		z zabiegiem), krwawienie z nosa		wytworzenie
				tętniaka
				rzekomego po
				zabiegu
				przezskórnym**
	Zaburzenia żołądka i jelit
	Nudności	Zaparcie, biegunka, ból brzucha oraz
		żołądka i jelit (w tym ból w górnej
		części brzucha, dyskomfort w okolicy
		żołądka), niestrawność (w tym
		dyskomfort w nadbrzuszu), suchość
		błony śluzowej jamy ustnej, wymioty
	Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
			Zaburzenie	Żółtaczka
			czynności wątroby

 

Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość
			nieznana*
Zaburzenia skóry i tkanki	podskórnej
	Świąd (w tym rzadkie przypadki	Pokrzywka (w tym
	świądu uogólnionego), wysypka,	rzadkie przypadki
	siniaczenie	pokrzywki
		uogólnionej)
Zaburzenia mięśniowo-	szkieletowe i tkanki łącznej
	Ból kończyny		Zespół ciasnoty
			przedziałów
			powięziowych,
			wtórny do
			krwawienia
Zaburzenia nerek i dróg	moczowych
	Zaburzenie czynności nerek (w tym		Niewydolność
	zwiększenie stężenia kreatyniny we		nerek/ostra
	krwi, zwiększenie stężenia mocznika		niewydolność
	we krwi)		nerek, wtórna do
			krwawienia,
			wystarczającego
			do
			spowodowania
			hipoperfuzji
Zaburzenia ogólne i stany	w miejscu podania
Gorączka, obrzęk	Obrzęk zlokalizowany, ogólne	Złe samopoczucie
obwodowy	obniżenie siły i energii (w tym	(w tym niemoc)
	zmęczenie, astenia)
Badania diagnostyczne
Zwiększenie aktywności	Zwiększenie aktywności lipazy,	Zwiększenie
GGT, zwiększenie	zwiększenie aktywności amylazy,	stężenia
aktywności	zwiększenie stężenia bilirubiny we	sprzężonej
aminotransferaz (w tym	krwi, zwiększenie aktywności	bilirubiny (z lub
zwiększenie aktywności	dehydrogenazy mleczanowej (LDH),	bez towarzyszą-
AlAT, zwiększenie	zwiększenie aktywności fosfatazy	cego zwiększenia
aktywności AspAT)	alkalicznej	aktywności
		AlAT)

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Wydzielina sącząca się z rany

*) Działania niepożądane zgł aszane w innych badaniach klinicznych, niż cztery badania kliniczne III fazy u pacjentów poddanych dużym operacjom ortopedycznym kończyn dolnych lub w czasie monitorowania działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla których nie można było określić częstości występowania.

**) Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, przeprowadzonych w innych wskazaniach innych niż zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie Xarelto może wiązać się

ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz ryzyko krwotoku w punkcie 4.4).

Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości mogą wystąpić objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub d ławica piersiowa. Ponadto mogą wystąpić stwierdzone wtórne powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych lub niewydolność nerek. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie rywaroksabanu może prowadzić do wystąpienia powikłań krwotocznych, co wynika z jego właściwości farmakodynamicznych.

Nie ma specyficznej odtrutki, która znosiłaby farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu. razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywowanego.

W razie wystąpienia krwawienia można podjąć następujące działania w celu opanowania krwotoku: późniejsze podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub przerwanie leczenia, stosownie do sytuacji klinicznej. Średnie wartości okresów półtrwania w fazie eliminacji rywaroksabanu wynosiły od 7 do 11 godzin (patrz punkt 5.2). należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego, np. ucisk mechaniczny, interwencja chirurgiczna, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie krwi lub jej składników.

Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, które zagraża życiu, można rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa.

Obecnie brak jest jednak doświadczenia w stosowaniu rekombinowanego czynnika VIIa u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest na ograniczonych danych nieklinicznych.

W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki.

Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Nie ma ani podstaw naukowych, ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leków przeciwkrwotocznych o działaniu ogólnym (np. desmopresyna, aprotynina, kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwzakrzepowe, kod ATC: B01AX06 Mechanizm działania

Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi.

Rezultat działania farmakodynamicznego

ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki mogłyby się różnić. Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalized Ratio – INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów. U pacjentów poddanych dużym zabiegom ortopedycznym, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki rywaroksabanu (czyli w czasie maksymalnego efektu jego działania) uzyskano wartości od 13 do 25 sekund (wyjściowe wartości przed operacją 12 do 15 sekund).

Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny dział ania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa także na aktywność czynnika Xa, ale obecnie brak jest standardów kalibracji. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Program badań klinicznych został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. proksymalnej i dystalnej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) oraz zatorowi tętnicy płucnej (ZTP) u pacjentów poddanych dużym operacjom ortopedycznym kończyn dolnych. W kontrolowanych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych III fazy programu RECORD brało udział ponad 9 500 pacjentów (u 7 050 wykonano zabieg całkowitej aloplastyki stawu biodrowego, u 2 531 wykonano zabieg całkowitej aloplastyki stawu kolanowego).

Rywaroksaban, którego podawanie w dawce 10 mg raz na dobę rozpoczynano po up ływie przynajmniej 6 godzin od zabiegu operacyjnego, był porównywany z enoksaparyną, której stosowanie w dawce 40 mg raz na dobę rozpoczynano na 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym.

We wszystkich trzech badaniach klinicznych III fazy (patrz tabela 2), rywaroksaban znamiennie zmniejszał częstość występowania wszystkich przypadków ŻChZZ (jakakolwiek zidentyfikowana flebograficznie lub objawowa ZŻG, niezako ńczony zgonem ZTP i zgon) oraz ciężkiej ŻChZZ (proksymalna ZŻG, niezakończony zgonem ZTP i zgon związany z ŻChZZ), czyli, określonych przed rozpoczęciem badań, pierwszorzędowego oraz głównego drugorzędowego punktu końcowego do oceny skuteczności. Ponadto, we wszystkich trzech badaniach klinicznych częstość występowania objawowej ŻChZZ (objawowa ZŻG, niezakoń czony zgonem ZTP oraz zgon związany z ŻChZZ) była niższa u pacjentów stosujących rywaroksaban w porównaniu z pacjentami stosującymi enoksaparynę. Dla głównego punktu końcowego do oceny bezpieczeństwa, czyli ciężkich krwawień, wykazano porównywalną częstość występowania w grupie pacjentów przyjmujących 10 mg rywaroksabanu w porównaniu z pacjentami przyjmującymi 40 mg enoksaparyny.

Tabela 2. Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa stosowania uzyskane w badaniach III fazy

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

Badana

4

541 pacjentów poddanych zabiegowi

2

509 pacjentów poddanych zabiegowi

2 531 pacjentów poddanych zabiegowi

populacja

całkowitej aloplastyki stawu

całkowitej aloplastyki stawu

całkowitej aloplastyki stawu

biodrowego

biodrowego

kolanowego

Dawka

Rywaroksa-

Enoksa-

p

Rywaroksa-

Enoksa-

p

Rywaroksa-

Enoksaparyna

p

oraz czas

ban 10 mg

paryna

ban 10 mg

paryna

ban 10 mg

40 mg

trwania

raz na dobę

40 mg

raz na dobę

40 mg

raz na dobę

raz na dobę

leczenia

35 ± 4 dni

raz na dobę

35 ± 4 dni

raz na dobę

12 ± 2 dni

12 ± 2 dni

po zabiegu

35

± 4 dni

12

± 2 dni

operacyjnym

Wszystkie

18 (1,1%)

58

(3,7%)

<0,001

17 (2,0%)

81

(9,3%)

<0,001

79 (9,6%)

166 (18,9%)

<0,001

przypadki

ŻChZZ

Ciężka

4

(0,2%)

33

(2,0%)

<0,001

6

(0,6%)

49

(5,1%)

<0,001

9 (1,0%)

24 (2,6%)

0,01

ŻChZZ

Objawowa

6

(0,4%)

11

(0,7%)

3

(0,4%)

15

8 (1,0%)

24 (2,7%)

ŻChZZ

(1,7%)

Ciężkie

6

(0,3 %)

2 (0,1%)

1

(0,1%)

1 (0,1%)

7 (0,6%)

6 (0,5%)

krwawienia

Analiza sumarycznych wyników badań klinicznych III fazy potwierdziła dane otrzymane z pojedynczych badań, dotyczące zmniejszania częstości występowania wszystkich przypadków ŻChZZ, ciężkiej ŻChZZ oraz objawowej ŻChZZ po zastosowaniu 10 mg rywaroksabanu raz na dobę, w porównaniu do 40 mg enoksaparyny stosowanej raz na dobę.

Dzieci i młodzież1

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań dla produktu Xarelto jednej lub więcej podgrupie dzieci i młodzieży w leczeniu powikłań zakrzepowo – zatorowych. Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiazku przedstawienia wyników badań dla produktu Xarelto we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych. Patrz punkt 4.2, informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Całkowita biodostępność rywaroksabanu jest wysoka (80%- 100%) dla dawki 10 mg. Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (C_max) w czasie od 2 do 4 godzin

po podaniu tabletki. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na C_max. Rywaroksaban w dawce 10 mg może być przyjmowany w czasie jedzenia lub niezależnie od posiłku. Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. W wi ększych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Jest to bardziej widoczne w stanie na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%, z wyjątkiem dnia zabiegu chirurgicznego i dnia następnego, kiedy zmienność w wartościach ekspozycji jest wysoka (70%).

Dystrybucja

ludzi rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (V_ss) wynosi około 50 litrów.

Metabolizm i eliminacja

Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.

Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za lek o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu dawki 10 mg, eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a średni końcowy okres półtrwania wynosi od 7 do 11 godzin.

Szczególne populacje

Płeć

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we wł aściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.

Różnice w masie ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała (< 50 kg lub > 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.

Różnice między grupami etnicznymi

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic, w zakresie farmakokinetycznych farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej. U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa.

U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.

Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym. Zachowując ostrożność można zastosować Xarelto u pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z umiarkowanego stopnia zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh), jeśli nie wiąże się ona z koagulopatią (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Zaburzenie czynności nerek

Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30 -49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5- ; 1,9- ; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.

Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min (patrz punkt 4.4).

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD), pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, Heptest), oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę). Dla rywaroksabanu podanego w dawce 10 mg raz na dobę, C_max w stanie równowagi wynosił około µg/l. Zależność między stężeniem rywaroksabanu, a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model E_max. Dla PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.

Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II. fazy były zgodne z tymi uzyskanymi badaniach z udziałem zdrowych ochotników. Wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności oraz genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Efekty działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców i samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne). Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione/przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Laktoza jednowodna

Hypromeloza

Sodu laurylosiarczan

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Makrogol 3350

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PP/Aluminium lub blistry z folii PCW/PVDC/Aluminium, w tekturowych pudełkach, zawierających 5, 10 lub 30 tabletek lub blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze, w tekturowych pudełkach zawierających 10 x 1 lub 100 x 1 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Niemcy

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/472/001-010

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

30 września 2008

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

{MM/RRRR}